非小細(xì)胞肺癌 IA期和IB期標(biāo)準(zhǔn)治療方案

非小細(xì)胞肺癌 IA期和IB期標(biāo)準(zhǔn)治療方案如下：

1. 手術(shù)。

2．放療。

化療和放療并不能明顯改善非小細(xì)胞肺癌 I期腫瘤完全切除患者的預(yù)后。

手術(shù)

外科手術(shù)是治療NSCLC I期患者的首選方案。肺葉切除或肺段、楔形或袖狀切除術(shù)都可能適用。肺功能受損的患者適合肺段或楔形切除原發(fā)腫瘤。患者術(shù)前的整體醫(yī)療狀況評估，尤其是患者的肺功能儲備，對于評估手術(shù)獲益至關(guān)重要。手術(shù)術(shù)后死亡率和年齡相關(guān)，但肺葉切除手術(shù)的死亡率一般會有3％到5％。

證據(jù)（手術(shù)）：

1．肺癌研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（LCSG-821），比較I期患者肺葉切除與局限性切除的效果。該研究結(jié)果如下：

?肺葉切除治療比局限性切除治療的局部復(fù)發(fā)率更低；

?二者之間總生存率（OS）無顯著差異。

2.一項(xiàng)比較解剖性肺段切除和肺葉切除術(shù)的非隨機(jī)試驗(yàn)也報(bào)道了類似的結(jié)果。

?肺葉切除患者中，腫瘤大于3厘米的患者可獲得生存受益，而腫瘤小于3厘米的患者卻未獲得生存受益。

?在不考慮腫瘤大小的情況下，肺葉切除后的局部復(fù)發(fā)率顯著低于解剖性肺段切除。

3.一個(gè)I期患者的臨床研究結(jié)果如下：

?即使進(jìn)行了完全切除，楔形或肺段切除手術(shù)治療的患者仍有50％的局部復(fù)發(fā)率（即，62例患者中有31人復(fù)發(fā)）。

4.  科克倫協(xié)作組織（Cochrane Collaboration）回顧了11項(xiàng)關(guān)于肺癌I-IIIA早期的隨機(jī)對照試驗(yàn)，共納入1,910例接受外科手術(shù)患者。 三項(xiàng)試驗(yàn)匯總分析得出以下結(jié)論：

?經(jīng)手術(shù)切除同側(cè)縱隔淋巴結(jié)完全清掃（CMLND）的I期、II期或IIIA期可手術(shù)非小細(xì)胞肺癌患者的四年生存期比經(jīng)手術(shù)切除和淋巴結(jié)取樣的患者高，死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）預(yù)計(jì)值為0.78 （95 ％置信區(qū)間[CI]， 0.65-0.93， P = 0.005） [臨床證據(jù)水平分級：1iiA ]

?同側(cè)縱隔淋巴結(jié)完全清掃（CMLND）組的患者癌癥復(fù)發(fā)率（局部或遠(yuǎn)端癌癥復(fù)發(fā)率）明顯減少（相對風(fēng)險(xiǎn)[RR] 為0.79 ，95％置信區(qū)間， 0.66-0.95，P = 0.01），主要原因是遠(yuǎn)處癌癥的復(fù)發(fā)數(shù)明顯減少（相對風(fēng)險(xiǎn)為0.78，95％置信區(qū)間，0.61-1.00，P = 0.05） 。

?手術(shù)中死亡率無差異。

?同側(cè)縱隔淋巴結(jié)完全清掃（CMLND）組的患者中，漏氣持續(xù)5天以上更加普遍（相對風(fēng)險(xiǎn)為2.94 ，95％置信區(qū)間，1.01-8.54，P = 0.05）。

5. 在一項(xiàng)大樣本III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)（ACOSOG-Z0030 [NCT00003831]）中，評估了同側(cè)縱隔淋巴結(jié)完全清掃與淋巴結(jié)取樣的效果。

初步分析顯示，二者的手術(shù)并發(fā)癥和死亡率相當(dāng)。

總生存、疾病無進(jìn)展生存、局部復(fù)發(fā)和區(qū)域復(fù)發(fā)方面無明顯差別。 [臨床證據(jù)水平分級：1iiA ]

目前的證據(jù)表明，肺癌切除結(jié)合同側(cè)縱隔淋巴結(jié)完全清掃與肺癌切除結(jié)合系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)取樣相比，對于I期，II或IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者生存狀況有微小至輕度的改善效果。 [臨床證據(jù)水平分級：1iiA]

證據(jù)（手術(shù)）的局限性：

由于參與的患者數(shù)量相對較少和研究方法的不夠完善，局部和區(qū)域局部非小細(xì)胞肺癌患者的手術(shù)治療效果的結(jié)論仍有局限性。

輔助治療

許多患者術(shù)后會發(fā)生區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。這類患者為評估術(shù)后化療或放療的臨床效果類研究的對象。目前，并沒有證據(jù)表明化療或放療能夠改善非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期腫瘤完全切除患者的的預(yù)后。

輔助放療

對術(shù)后（輔助）放療（PORT）的臨床意義進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，放療不能改善非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期腫瘤完全切除患者的預(yù)后。

證據(jù)（輔助放療） ：

1.基于10項(xiàng)對照試驗(yàn)，涉及2232人的一項(xiàng)薈萃分析得出了以下結(jié)論：

?接受術(shù)后放療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比接受單純手術(shù)患者的高18%（HR為1.18 ，P = 0.002） 。這相當(dāng)于2年生存率絕對減少6％，（ 95％置信區(qū)間，2-9 ），總生存率從58％減少至52 ％ 。探索性亞組分析表明，這種負(fù)面效應(yīng)在Ⅰ/Ⅱ期、N0-N1患者中最明顯，而暫無證據(jù)表明對III期，N2患者有負(fù)面作用。

?局部（HR為1.13，P = 0.02），遠(yuǎn)處（HR為1.14，P = 0.02）與整體（HR 1.10 ，P = 0.06 ）無復(fù)發(fā)生存期研究結(jié)果顯示PORT具有不良作用。 [臨床證據(jù)水平分級： 1iiA ]

這些結(jié)果能否通過放療技術(shù)的改進(jìn)，臨床靶區(qū)的界定和心容量的限制得到改善，還需要進(jìn)一步分析確定。

輔助近距離放射治療

對于接受了亞肺葉切除的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌患者，術(shù)中應(yīng)用縫合線（輔助）近距離放射治療以提高局部控制的應(yīng)用價(jià)值已經(jīng)得到了評估;目前并未發(fā)現(xiàn)它可以改善治療效果。

證據(jù)（輔助近距離放射治療）：

1.一項(xiàng)在222例接受了亞肺葉切除的患者中，研究使用或不使用縫合線近距離放射治療的隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)報(bào)告如下：

以局部復(fù)發(fā)為首要治療終點(diǎn)的對比無差異（5年觀測時(shí)間，14.0％VS 16.7％；P =0.59）。

總體生存（OS）無差異（5年觀測時(shí)間，61.4％VS55.6％; P =0.38）[臨床證據(jù)水平分級：1iiDiii] VS[臨床證據(jù)水平分級：1iiA]

輔助化療

根據(jù)一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果顯示，除了用于臨床試驗(yàn)，不推薦對Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌完全切除患者使用術(shù)后化療 [臨床證據(jù)水平分級：1iiA]

證據(jù)（非小細(xì)胞肺癌Ⅰ期輔助化療）：

1.一項(xiàng)薈萃分析匯總了1995年以后進(jìn)行的5項(xiàng)大型研究（共4584名患者）中的數(shù)據(jù)，研究對象為非小細(xì)胞肺癌腫瘤完全切除，并均接受基于順鉑化療的患者。

  a.中位隨訪時(shí)間為5.2年，整體死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.89（95％置信區(qū)間，0.82-0.96，P = 0.005），這相當(dāng)于化療使5年生存率提高5.4％。

  b.非小細(xì)胞肺癌不同發(fā)展階段的患者治療效果不一（趨勢檢驗(yàn)，P=0.04，IA期HR為1.40，95％置信區(qū)間，0.95-2.06 ; IB期HR為0.93，95％置信區(qū)間，0.78-1.10；II期HR為0.83，95％置信區(qū)間，0.73-0.95 ; III期HR為0.83，95％置信區(qū)間0.72-0.94 ）。

  c.不同藥物化療效果（交互測試，P=0.11）沒有顯著差異：包括長春瑞濱（HR為0.80; 95% 置信區(qū)間, 0.70–0.91）、依托泊苷或長春花生物堿（HR為0.92;95%置信區(qū)間,0.80–1.07和其他藥物（HR為0.97，95％置信區(qū)間，0.84-1.13）。

  d.結(jié)果顯示長春瑞濱化療效果更好，這可以謹(jǐn)慎地解釋為長春瑞濱聯(lián)合順鉑用藥時(shí)需要使用較大劑量的順鉑。并且身體狀態(tài)好的患者，化療效果也更好。

  e.化療效果和下列幾個(gè)因素之間沒有明顯關(guān)系：

? 性別。

? 年齡。

? 組織學(xué)差異。

? 手術(shù)類型。

? 計(jì)劃的放療方案。

? 計(jì)劃的順鉑總劑量。

2.其他幾項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)和薈萃分析評估了I，II ， IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后使用化療的療效。

盡管已經(jīng)有足夠的證據(jù)表明，術(shù)后化療對II期或IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者有明顯的治療效果，但對于IB期非小細(xì)胞肺癌患者的治療效果并不明確。

證據(jù)（非小細(xì)胞肺癌 IB期輔助化療） ：

1.癌癥和白血病B組研究（The Cancer and Leukemia Group B，CALGB - 9633）對比了卡鉑和紫杉醇輔助化療組與單純術(shù)后觀察組之間的差異。受試者為非小細(xì)胞肺癌 IB期腫瘤切除患者，這些患者在腫瘤切除4~8周內(nèi)，被隨機(jī)分配到術(shù)后化療組和單純觀察組，結(jié)果如下：

?術(shù)后隨訪74個(gè)月，兩組之間的生存率沒有顯著性差異（HR為0.83; 置信區(qū)間0.64-1.08 ，P = 0.12）。

?3?4級中性粒細(xì)胞減少是主要的毒副反應(yīng)，沒有與治療相關(guān)的死亡事件發(fā)生。

?探索性因果分析顯示，對于腫瘤不小于4厘米的患者，化療組的生存率顯著高于單純觀察組。（HR為0.69; 置信區(qū)間0.48-0.99，P = .043）。

由于生存差異較小， CALGB – 9633研究可能無法檢測這種很小但具有臨床意義的生存改善。此外，使用卡鉑或順鉑聯(lián)合用藥可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響。目前尚沒有任何可靠證據(jù)表明，術(shù)后化療能提高非小細(xì)胞肺癌 IB期患者的生存。 [臨床證據(jù)水平分級：1iiA ]。

放療

對于有手術(shù)禁忌癥的患者和不適用手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌 I期肺功能儲備充足的患者，可接受放療。

傳統(tǒng)放療

從歷史角度來看，主要的放療方法為使用兆伏級設(shè)備在腫瘤中段平面給予約60-70 Gy的放射量，按照傳統(tǒng)方法分次給予（每天1.8-2.0Gy）。

預(yù)后：

在幾項(xiàng)最大的放射治療回顧性研究中，無法手術(shù)的患者接受放射治療的5年生存率為10%~30%。。幾項(xiàng)研究也都發(fā)現(xiàn)T1，N0期腫瘤患者組的結(jié)果更令人滿意，5年生存率為30%~60%。然而，劑量范圍在60-65Gy的傳統(tǒng)放療的患者多達(dá)50%出現(xiàn)了局部控制失敗。

證據(jù)（放療）：

1．一項(xiàng)針對可切除病灶小于4cm，不能進(jìn)行或拒絕進(jìn)行手術(shù)的70歲以上患者的研究報(bào)告，得出了以下結(jié)論：

?  接受根治性放療的患者與歷史對照組中接受根治性手術(shù)治療的年齡相似患者5年生存率類似。

2.一項(xiàng)小型對照研究報(bào)道了以下結(jié)果：

?  額外的支氣管腔內(nèi)放療與體外放療相比，能更好控制局部腫瘤。 [臨床證據(jù)水平分級：3iiiDiii]

大量患者不適合接受標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)切除的原因是圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高。因此，這類患者更加適合接受觀察和放射治療。一些觀察性非隨機(jī)對照研究比較了腫瘤切除、放療和單純觀察的治療結(jié)果，這些研究結(jié)果表明單純觀察組的患者生存期更短，死亡率更高。

放療技術(shù)在不斷提高，比如根據(jù)腫瘤位置的移動(dòng)來計(jì)劃放療的技術(shù)，適形計(jì)劃放療技術(shù)（如三維適形放療和調(diào)強(qiáng)適形放療），以及影像引導(dǎo)下的放療。現(xiàn)代的體外放射治療方式包括大分割放療和立體定向全身放療等。由于有效數(shù)據(jù)有限，現(xiàn)在仍不明確那種方法更為有效。

大分割放射治療

大分割放射治療是指使用比每日常規(guī)放療略高的劑量（如2.4-4.0Gy）進(jìn)行治療，時(shí)間周期也比常規(guī)分次放療更短。多個(gè)前瞻性I/II期試驗(yàn)已經(jīng)證明，使用60到70Gy的大分割放射治療3至4周，每日劑量為2.4到4.0Gy時(shí)，出現(xiàn)中至重度毒性反應(yīng)的發(fā)生率較低，2年的總生存率（OS）為50％至60％，2年內(nèi)80％至90％的腫瘤得到了局部控制 [臨床證據(jù)水平分級：3iiiA]。

全身立體定向放射治療（SBRT）

SBRT是一種高度適形的，經(jīng)過為期1至2周的極大分割過程（例如，一至五次治療）的大劑量放射治療。常用的方案包括18Gy×3，12~12.5Gy×4和10~12Gy×5，相比于傳統(tǒng)常規(guī)放療方案，這是一個(gè)相當(dāng)高的生物有效劑量。

多個(gè)前瞻性I/II期臨床試驗(yàn)和機(jī)構(gòu)系列研究已經(jīng)證明SBRT導(dǎo)致肺毒性的發(fā)生率較低（有癥狀的放射性肺炎的發(fā)生率低于10%），2年OS在50％至60％，而且2年內(nèi)腫瘤得到控制的比例在90％至95％。 [臨床證據(jù)水平分級：3iiiA]

證據(jù)（SBRT）：

1.來自印第安納大學(xué)的早期I/II期臨床試驗(yàn)確定了三段分割的SBRT治療T1期腫瘤的最大耐受劑量為18Gy×3，而這個(gè)方案使2年OS達(dá)到55％，2年內(nèi)腫瘤得到局部控制的比例在95%。

中央型腫瘤（定義為從氣管到葉支氣管水平的氣管支氣管樹周圍2cm內(nèi)）的患者中觀察到5級毒性反應(yīng)的發(fā)生率達(dá)到不可接受的高值（8.6％）。

2. 隨后的多中心臨床試驗(yàn)（RTOG-0236[NCT00087438]）在55例T1至T2期周圍型腫瘤患者中研究了18Gy×3方案，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3年OS為56％，3年內(nèi)原發(fā)腫瘤得到控制的比例為98%。

中至重度毒性反應(yīng)的發(fā)生率較低，3級毒性反應(yīng)的患者占24%，4級毒性反應(yīng)的患者為4%，未出現(xiàn)5級毒性反應(yīng)，3級放射性肺炎的發(fā)病率為4%。

3. 報(bào)道過的最大病例研究來自阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，研究共招募676例T1到T2期腫瘤患者，分別使用三分、五分或八分法在適宜劑量下（根據(jù)腫瘤臨近重要器官定制分次方案）接受全身立體放射治療。

中位隨訪時(shí)間32.9個(gè)月，中位OS為40.7個(gè)月，2年局部控制率為95％。

4. 雖然根據(jù)印第安納大學(xué)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，中央型腫瘤是三分法SBRT的禁忌征，但隨后的系統(tǒng)回顧分析報(bào)道：在315例患者的共563個(gè)中央型腫瘤顯示嚴(yán)重毒性反應(yīng)的發(fā)生率要低得多，其中更長期的SBRT方案（例如4~10次分割）出現(xiàn)5級毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)在1％到5％。一個(gè)多中心I/II期試驗(yàn)（RTOG-0813[NCT00750269]）正在進(jìn)行，以確定五分法SBRT方案治療中央型腫瘤的最大耐受劑量。

常規(guī)放射治療與SBRT對比的隨機(jī)試驗(yàn)（NCT01014130）和大分割放射療法與SBRT對比的隨機(jī)試驗(yàn)（NCT01968941）正在進(jìn)行，以確定最佳的放射治療方案，但立體定向放射治療已經(jīng)在無法手術(shù)的I期非小細(xì)胞肺癌患者中被廣泛采用。

處于臨床評估階段的治療選擇

處于臨床評估階段的治療選擇包括以下內(nèi)容：

1． 術(shù)后化療預(yù)防的臨床試驗(yàn)（如ECOG-5597試驗(yàn)中的證據(jù)所示）。

2． 支氣管內(nèi)療法，包括光動(dòng)力療法，用于高度篩選的T1，N0，M0腫瘤患者的治療。

當(dāng)前臨床試驗(yàn)

欲知正在接收I期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)，可登陸美國NCI臨床試驗(yàn)網(wǎng)站查詢。臨床試驗(yàn)列表還可以按地點(diǎn)、藥物、干預(yù)和其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步查看。

一些其他臨床研究的基本信息也可以從NCI網(wǎng)站上獲取。