IIIA期非小細(xì)胞肺癌的治療

IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者的情況各不相同?；颊呖赡馨l(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移至同側(cè)縱隔淋巴結(jié)，可能有浸潤(rùn)胸壁的T3期潛在可切除腫瘤，或者腫瘤轉(zhuǎn)移至支氣管周或肺門(mén)淋巴結(jié)（N1期）。疾病表現(xiàn)可從可切除腫瘤（極少轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)）到浸潤(rùn)多淋巴結(jié)的不可切除、體積較大的腫瘤。

預(yù)后:

臨床上IIIA-N2期患者的5年總生存率為10%到15%。但是，出現(xiàn)較大體積的縱隔轉(zhuǎn)移的患者（如：胸部影像可見(jiàn)）的5年生存率為2%到5%。根據(jù)具體臨床狀況，IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者的主要治療方式有放療、化療、外科手術(shù)，以及這些療法的聯(lián)合治療。

治療方案的選擇取決于腫瘤發(fā)生的部位和腫瘤是否可切除。

已切除/可切除的IIIA N2期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法

盡管在手術(shù)前期已仔細(xì)分期，但在開(kāi)胸手術(shù)時(shí)仍能發(fā)現(xiàn)一些患者已發(fā)生縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）。

已切除/可切除的非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法包括如下：

1.外科手術(shù)

2.新輔助療法

    ? 新輔助化療

    ? 新輔助放化療

3.輔助療法

    ? 輔助化療

    ? 輔助化放療

    ? 輔助放療

多數(shù)研究證據(jù)顯示，對(duì)于在外科手術(shù)中發(fā)現(xiàn)隱性N2期已切除的非小細(xì)胞肺癌患者，手術(shù)后采用順鉑結(jié)合化療可顯著提高生存率。對(duì)于可切除的非小細(xì)胞肺癌患者，外科手術(shù)和化療的最優(yōu)順序，手術(shù)后放療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，均有待確定。

外科手術(shù)

如果可以完全切除腫瘤和淋巴結(jié)，患者就可以先進(jìn)行外科手術(shù)，再進(jìn)行術(shù)后化療，并且這一方法療效顯著。當(dāng)前證據(jù)顯示，對(duì)于I、II或IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，與肺癌切除聯(lián)合系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)相比，肺癌切除聯(lián)合完全縱隔淋巴結(jié)清掃（CMLND）可以輕微至輕度提高生存率。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

在一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，對(duì)于IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，手術(shù)結(jié)合放化療并沒(méi)有提高總生存期（OS），但確實(shí)提高了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和局部控制率 [臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiDiii]。

證據(jù)（外科手術(shù)）：

1.科克倫協(xié)作組織(Cochrane Collaboration) 的團(tuán)隊(duì)對(duì)11個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行了回顧，試驗(yàn)共包含1910例接受過(guò)早期（I期至IIIA期）肺癌外科手術(shù)干預(yù)的患者。 其中3個(gè)試驗(yàn)的匯總分析報(bào)告如下：

o對(duì)于可切除的I、II或IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，接受切除聯(lián)合完全縱隔淋巴結(jié)清掃（CMLND）的患者比接受切除聯(lián)合系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)的患者有著更高的4年生存率；風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.78（95% 置信區(qū)間 [CI], 0.65–0.93;P = .005).[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

2.一項(xiàng)較大的III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)(ACOSOG-Z0030)評(píng)價(jià)了同側(cè)縱隔淋巴結(jié)完全清掃（CMLND） 和系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)采樣的效果對(duì)比。初步分析顯示兩項(xiàng)療法的手術(shù)發(fā)病率和死亡率均相當(dāng)。

證據(jù)的局限性（外科手術(shù)）:

由于到目前為止研究的參與者較少，并且試驗(yàn)存在方法學(xué)上的潛在缺陷，所得出的關(guān)于局部非小細(xì)胞肺癌患者外科手術(shù)療效的結(jié)論具有局限性。

新輔助療法

新輔助化療

對(duì)于III-N2期非小細(xì)胞肺癌患者，術(shù)前化療的作用已經(jīng)由臨床試驗(yàn)廣泛驗(yàn)證。術(shù)前（新輔助）化療的好處如下：

減小腫瘤體積，方便手術(shù)切除。

早期根除微轉(zhuǎn)移。

更好的耐受性。

證據(jù) (新輔助化療):

1.科克倫協(xié)作組織(Cochrane Collaboration) 團(tuán)隊(duì)對(duì)7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（共包含988例患者）進(jìn)行了系統(tǒng)性回顧和薈萃分析，并評(píng)價(jià)了外科手術(shù)前額外接受化療與單獨(dú)實(shí)施外科手術(shù)的療效對(duì)比。 這些試驗(yàn)評(píng)價(jià)了I、II和IIIA期的非小細(xì)胞肺癌患者。

o對(duì)于所有分期的患者，術(shù)前化療將生存率絕對(duì)值提高6%，5年生存率從14%提高到20% (HR, 0.82; 95% CI, 0.69–0.97; P = .022).[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

o該分析不能回答特定患者是否能從術(shù)前化療受益等問(wèn)題。

2.據(jù)目前最大的試驗(yàn)報(bào)道，將519例患者隨機(jī)分配到兩組，分別接受外科手術(shù)或先接受三個(gè)周期鉑類化療再進(jìn)行外科手術(shù)。[5] 大多數(shù) (61%)患者處于臨床I期，31% 患者處于臨床II期，7% 患者處于III期。

o兩組患者術(shù)后并發(fā)癥類似，并且沒(méi)有觀察到生活質(zhì)量的降低。

o沒(méi)有證據(jù)表明總生存率（OS）的增加(HR, 1.02; 95% CI, 0.80–1.31;P = .86)

o將該結(jié)果納入系統(tǒng)性回顧表明，額外的術(shù)前化療可將生存率相對(duì)值提高12% (1,507 例患者, HR, 0.88; 95% CI, 0.76–1.01; P = .07), 相當(dāng)于將5年期生存率絕對(duì)值提高5%。

新輔助放化療

手術(shù)前同時(shí)使用新輔助化療和放療可能增強(qiáng)療效，并且使腫瘤負(fù)荷降低的可能性增大。常用的且得到2期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的方案包括順鉑/依托泊苷（EP5050）和每周使用卡鉑/紫杉醇。在手術(shù)結(jié)合新輔助放化療和單純放化療治療相比較的隨機(jī)試驗(yàn)中，二者的總生存期（OS）沒(méi)有差異，但手術(shù)改善了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和局部控制率[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiDiii]。

證據(jù)（新輔助放化療）：

1. 組間-0139[NCT00002550]試驗(yàn)在396例IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者中，對(duì)比了手術(shù)后使用新輔助放化療與單純放化療治療。

手術(shù)沒(méi)有提高總生存期（OS）（5年OS為27%VS20%；HR：0.87 [0.70–1.10]; P = 0.24）

手術(shù)提高了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS） (5年P(guān)FS為22%VS11%;HR0.77[0.62–0.96]; P = 0.017)，并降低了局部復(fù)發(fā)率(10% VS 22%; P =0.002)

新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)增加了患者的治療死亡率（8％對(duì)2％），特別是接受了肺切除的亞組患者。

目前尚未開(kāi)展使用現(xiàn)有方案將新輔助放化療與新輔助化療進(jìn)行直接比較的試驗(yàn);最佳的新輔助方法仍未確定。

輔助療法

輔助化療

對(duì)于完全切除的IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者，可從術(shù)后順鉑化療受益。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

證據(jù)（輔助化療）：

隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的證據(jù)表明，外科手術(shù)中發(fā)現(xiàn)未預(yù)期到的IIIA期非小細(xì)胞肺癌，完全切除后進(jìn)行化療可以提高生存率。

數(shù)項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析評(píng)價(jià)了I、II和IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行術(shù)后化療的療效

1.收集單個(gè)病例結(jié)果的數(shù)據(jù)，并與1995年后進(jìn)行的5項(xiàng)最大試驗(yàn)（4584例患者）的薈萃分析匯總，其中這5項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)象為完全切除后進(jìn)行順鉑化療的非小細(xì)胞肺癌患者。

中位隨訪時(shí)間為5.2年，死亡的總體風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.89 (95% CI, 0.82–0.96;P = .005), 這相當(dāng)于化療使5年生存率絕對(duì)值提高5.4%。

化療的療效與使用的藥物不顯著相關(guān)(P = .11)，這些藥物包括長(zhǎng)春瑞濱 (HR, 0.80; 95% CI, 0.70–0.91), 依托泊苷或長(zhǎng)春花生物堿(HR, 0.92; 95% CI, 0.80–1.07),或其他藥物(HR, 0.97; 95% CI, 0.84–1.13).

分期不同獲益不同 (IIIA期HR, 0.83; 95% CI, 0.72–0.94).

在接受順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱治療的患者中觀察到比其他療法更高的生存率，可謹(jǐn)慎解釋為前者接受的順鉑總劑量顯著高于接受長(zhǎng)春瑞濱治療的患者。

2.兩項(xiàng)試驗(yàn) (FRE-IALT和ANITA)報(bào)道，IIIA期患者接受術(shù)后化療的總生存率（OS）有顯著提高。

ANITA試驗(yàn)中，對(duì)于IIIA期患者這一亞組 (n = 325), 風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.69 (95% CI, 0.53–0.90), FRE-IALT試驗(yàn)(n = 728)的結(jié)果是，HR為0.79 (95% CI, 0.66–0.95).

體力狀態(tài)（PS）更好的患者，化療的療效更好。

化療的療效與以下因素?zé)o關(guān)：

性別

年齡

組織學(xué)

外科手術(shù)類型

計(jì)劃的放療

計(jì)劃的順鉑總劑量

3.在一項(xiàng)術(shù)后順鉑聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱的III期臨床試驗(yàn)的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)65歲以上的患者可從治療中受益。

化療顯著延長(zhǎng)了老年人的總生存率（OS） (HR, 0.61; 95% CI, 0.38–0.98; P = .04).

盡管老年患者接受的治療少于其他年齡組，但不同年齡組在毒性反應(yīng)，住院治療或其他治療相關(guān)死亡方面沒(méi)有顯著差異。

輔助化放療

在未來(lái)的臨床試驗(yàn)中，術(shù)前或術(shù)后進(jìn)行化療聯(lián)合放療應(yīng)當(dāng)視為研究性且有必要進(jìn)行評(píng)價(jià)的。

證據(jù)（輔助化放療）：

1.五項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估了術(shù)后進(jìn)行化放療與手術(shù)切除后進(jìn)行放療的療效對(duì)比。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

僅一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了無(wú)病生存率（DFS）的提高，沒(méi)有試驗(yàn)表明總體生存率（OS）的提高。

2.三項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了外科手術(shù)聯(lián)合順鉑化療與只進(jìn)行順鉑化放療的療效對(duì)比(60 Gy–69.6 Gy)，以確定哪種局部治療模式（外科手術(shù)或放療）療效最好。盡管這三項(xiàng)研究規(guī)模都很小，分別有73、107和333例IIIA-N2期患者，但沒(méi)有一項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道局部控制和生存率的差異 [臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

在最大的試驗(yàn)(EORTC-08941)中, 579例組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的IIIA-N2期非小細(xì)胞肺癌患者接受順鉑為基礎(chǔ)的化療。333例應(yīng)答患者被繼續(xù)隨機(jī)分配，分別接受手術(shù)切除和放療。154例（92%）接受外科手術(shù)的患者中，50%接受根除手術(shù)，42%病理分期降低，5%具有病理性完全緩解，4%術(shù)后死亡。外科手術(shù)組62例（40%）患者接受術(shù)后（輔助）放療（PORT）。接受放療的154例（93%）患者中，放療總體依從性為55%,3-4度急性和遠(yuǎn)期食管毒性反應(yīng)和肺部毒性反應(yīng)分別為4%和7%，1例患者由于放射性肺炎死亡。

隨機(jī)分配到切除組和放療組患者的中位生存期和5年總生存率（OS）分別是16.4和17.5個(gè)月，15.7%和14%。(HR, 1.06; 95% CI, 0.84–1.35).

兩組的無(wú)進(jìn)展生存率類似。鑒于放療有較低的發(fā)病率和死亡率，所以對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，這種治療方法被認(rèn)為是較好的局部治療方案。

輔助放療

本節(jié)評(píng)估了術(shù)后放療（PORT）的價(jià)值。盡管一些研究顯示PORT可以提高陽(yáng)性淋巴結(jié)患者（腫瘤已被切除）的局部控制，但對(duì)于其能否提高生存率方面還有爭(zhēng)議。胸部PORT的最優(yōu)劑量目前尚未知曉。引用的大多數(shù)研究使用的總劑量為30 Gy到60 Gy,通常每次2 Gy到2.5 Gy。

根據(jù)加拿大國(guó)立癌癥研究所和協(xié)作研究JBR.10 (NCT00002583)，當(dāng)存在以下情況時(shí)，認(rèn)為PORT可能降低這些患者的局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：

腫瘤浸潤(rùn)多淋巴結(jié)分區(qū)。

囊外腫瘤擴(kuò)散。

顯微鏡下陽(yáng)性切緣。

證據(jù)（輔助放療）：

隨機(jī)試驗(yàn)的一項(xiàng)大的薈萃分析和子分析，以及一項(xiàng)大樣本研究的證據(jù)表明，PORT可能降低局部復(fù)發(fā)。這些研究在PORT對(duì)總體生存率（OS）的影響方面的結(jié)果存在不一致。

1.十項(xiàng)評(píng)價(jià)PORT和外科手術(shù)療效對(duì)比的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析表明：

o全部PORT組和N2期患者的總體生存率均無(wú)差異。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

2.ANITA試驗(yàn)對(duì)比了接受和未接受PORT的N2期患者的5年總體生存率，其非隨機(jī)子分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)如下：

o觀察組和化療組中接受放療的患者有著更高的生存率(分別是21% vs.17% 和47% vs.34%,[未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)]).

3.監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）表明:

o大型SEER回顧性研究(N = 7,465)發(fā)現(xiàn)N2期患者接受放療與高生存率有關(guān)(HR, 0.855; 95% CI, 0.762–0.959).

IIIA-N2期患者能從PORT中受益，并且PORT在早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的作用應(yīng)當(dāng)在進(jìn)行中的III期臨床試驗(yàn)中闡明。這些結(jié)果是否會(huì)因技術(shù)提高、目標(biāo)體積的更完善的定義以及放射性門(mén)的心容積限制而得到改善，需要進(jìn)一步分析確定。

不可切除的IIIA N2期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法

不可切除的非小細(xì)胞肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)療法包括：

1.放療

? 用于不能進(jìn)行化放療的局部晚期的不可切除腫瘤的患者。

? 對(duì)于需要進(jìn)行姑息治療的患者。

2.化放療

放療

局部晚期的不可切除腫瘤的治療

單獨(dú)進(jìn)行放療、先化療再放療和同步進(jìn)行化放療，都可以讓局部晚期的不可切除III期非小細(xì)胞肺癌患者受益。

預(yù)后:

常規(guī)分割放療(每天每次1.8–2.0Gy，每6-7周60–70Gy)能將患者長(zhǎng)期生存率提高5%到10%，并且顯著減輕癥狀。

證據(jù)（局部晚期的不可切除腫瘤的放療）：

1.一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示：

? 與低分割放療相比，連續(xù)加速超分割放療（包括周末）(CHART)提高了總體生存率。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

? 單純放療治療的患者的失敗模式包括局部和遠(yuǎn)處的失敗。

盡管不可切除IIIA期患者可以從放療中受益，但是由于局部和全身性復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期效果通常較弱。

姑息治療

放療對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者的局部癥狀減輕可能有效，例如：

氣管、食管或支氣管壓迫

疼痛

聲帶麻痹

咯血

上腔靜脈綜合征

在這些情況下，支氣管內(nèi)激光療法和/或近距離放療已被用來(lái)減輕近端阻塞性病灶。

證據(jù)（姑息療法的放療）:

1.一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧總結(jié)了6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，這些試驗(yàn)使用單純高劑量近距離放療（HDREB）或HDREB與外照射放療（EBRT）或激光治療相結(jié)合。

? 以往未接受治療的患者，僅使用外照射放療（EBRT）時(shí)，要求更高的總體癥狀緩解和較少的重復(fù)治療。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiC]

? 盡管EBRT經(jīng)常用來(lái)減緩癥狀，但對(duì)于何時(shí)該采用分割方案沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)。

? 對(duì)于EBRT，不同的多分割治療方案具有類似的癥狀緩解;但是， 與NCIC臨床試驗(yàn)組試驗(yàn)(NCT00003685)中觀察到的結(jié)果一樣，與超分割或標(biāo)準(zhǔn)方案相比，單分割放療可能不足以減輕癥狀。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiC]

? 有證據(jù)表明，體力狀態(tài)更好的患者接受高劑量EBRT生存率會(huì)有適度的提高。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

? 技術(shù)上可行時(shí)，高劑量近距離放療（HDREB）能緩解前期接受過(guò)EBRT的內(nèi)支氣管阻塞復(fù)發(fā)的患者的癥狀。

化放療

在前瞻性的隨機(jī)試驗(yàn)和薈萃分析中，評(píng)價(jià)了放療之后或同步進(jìn)行化療的療效?？傮w說(shuō)來(lái)，同步治療能夠提高生存率，但也增加了毒副作用。

對(duì)于局部晚期的非小細(xì)胞肺癌患者，聯(lián)合鉑類放化療可以提高生存率。但是，可得數(shù)據(jù)并不充分，不能準(zhǔn)確定義潛在受益的大小和最佳化療時(shí)間安排。

證據(jù)（化放療）：

1) 11項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)患者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示：

? 相比單純性放療，順鉑為基礎(chǔ)化療聯(lián)合放療將死亡風(fēng)險(xiǎn)減少10%。[34][臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

2)  13項(xiàng)試驗(yàn)（2214例評(píng)價(jià)患者）的薈萃分析顯示：

? 根治性放射治療聯(lián)合同步化療降低了2年死亡風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR], 0.93; 95% CI, 0.88–0.98; P = .01).

? 對(duì)于11項(xiàng)鉑類化療試驗(yàn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為0.93(95% CI, 0.87–0.99; P = .02).

3)  在9項(xiàng)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)于1764例患者的單個(gè)數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示：

? 與單純放療相比，接受放療和化療的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為0.89 (95% CI, 0.81–0.98; P = .02), 即化療將2年生存率絕對(duì)值提高4%。

? 鉑類聯(lián)合依托泊苷比單純鉑類治療療效更好。

同步與序貫化放療的對(duì)比

兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果(包括RTOG-9410)和一項(xiàng)薈萃分析表明，與序貫化療和放療相比，同步化療和放療盡管毒副作用較大，但能提高生存率。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

證據(jù)（同步VS.序貫化放療）：

1.第一項(xiàng)試驗(yàn)中，同步進(jìn)行絲裂霉素C，長(zhǎng)春地辛和順鉑聯(lián)合治療，并進(jìn)行分割每日放療至總量達(dá)56 Gy ，與化療后進(jìn)行連續(xù)每日放療至總量達(dá)56 Gy進(jìn)行比較。

? 同步治療的5年總生存率（OS）較高(27% vs. 9%).

? 同步治療組的患者骨髓抑制相對(duì)嚴(yán)重，但是兩組治療相關(guān)死亡率均低于1%。

2.在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，610例患者被隨機(jī)分組：序貫順鉑和長(zhǎng)春花堿化療隨后接受60 Gy放療，同步化療或同步順鉑和長(zhǎng)春花堿化療加一天兩次的放療。

? 同步化療并每天放療的試驗(yàn)組的中位生存期和4年生存率更高(17個(gè)月 vs. 14.6個(gè)月 ； 21%（同步）vs.12%（序貫）[P = .046]).

3.兩項(xiàng)較小的研究也報(bào)告了同步比序貫化療和放療有更高的總體生存率（OS），雖然研究結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

4. 三項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析評(píng)價(jià)了同步與序貫治療的對(duì)比(711例患者).

? 分析顯示同步比序貫治療具有顯著優(yōu)勢(shì)(RR, 0.86; 95% CI, 0.78–0.95; P = .003).所有研究均采用順鉑療法和每天一次的放療。

? 同步組死亡病例更多（3%總體生存率），但是結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(RR, 1.60; CI, 0.75–3.44; P = .2).

? 同步治療與序貫治療相比，急性食管炎更多（3級(jí)或更嚴(yán)重）(同步治療= 17%–26，序貫治療 = 0%–4%; RR, 6.77; P = .001).總體看來(lái)，兩組嗜中性白血球減少癥（3級(jí)或更嚴(yán)重）發(fā)病率相似。

放射治療劑量遞增的同步放化療

自上世紀(jì)90年代，隨著放射治療給藥技術(shù)的改善，包括影像引導(dǎo)下的腫瘤運(yùn)動(dòng)管理，I/II期臨床試驗(yàn)證明了放療聯(lián)合同步化療劑量遞增至74 Gy的可行性。然而，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)對(duì)比了放療聯(lián)合同步每周使用卡鉑/紫杉醇，與放療劑量為常規(guī)60Gy治療組相比，劑量遞增至74Gy并沒(méi)有改善局部控制或無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而劑量遞增時(shí)總生存期（OS）更短（HR，1.38[1.09-1.76];P= 0.004）。使用劑量遞增時(shí)，5級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率增加不明顯（10％vs2％），而3級(jí)食管炎的發(fā)生率較高（21％vs7％; P =0.0003）。因此，對(duì)于III期非小細(xì)胞肺癌患者輻射劑量遞增超過(guò)60Gy沒(méi)有明顯的益處。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

同步放化療前后附加全身治療

同步放化療前誘導(dǎo)化療并未顯示出可以改善生存[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

同步放化療后合并全身性治療對(duì)于不能手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的作用尚不清楚。合并全身性治療的隨機(jī)試驗(yàn)，包括多西他賽，吉非替尼，和免疫治療藥tecemotide（MUC1抗原特異性免疫治療）并沒(méi)有顯示出可以改善總生存期（OS）。 [臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

上溝瘤（T3，N0或N1，M0期）的標(biāo)準(zhǔn)療法

上溝瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法包括以下：

1.單純性放療

2.放療和外科手術(shù)

3.同步化療與放療和外科手術(shù)

4.單純性外科手術(shù)（對(duì)于符合條件的患者）

上溝非小細(xì)胞肺癌，常叫做Pancoast瘤，發(fā)生在少于5%的患者中。上溝瘤通常發(fā)生于肺尖，因?yàn)槠浣咏乩峡诘慕Y(jié)構(gòu)，所以治療難度大。在這個(gè)部位，腫瘤可能侵犯壁層胸膜、胸壁、臂叢、鎖骨下血管、星狀神經(jīng)節(jié)和相鄰的椎骨體。但是，Pancoast瘤可以治愈，尤其是T3，N0期患者。

不良預(yù)后因素包括縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2期）、累及脊椎或鎖骨下血管（T4期）和局限性切除（R1或R2）。

單純性放療

雖然放療是Pancoast瘤治療不可或缺的一部分，但是已發(fā)表的不同試驗(yàn)使用的不同的劑量、治療技術(shù)和分期使得放療效果的確定比較困難。

預(yù)后：

對(duì)于僅僅進(jìn)行了臨床分期的患者，小規(guī)?；仡櫺匝芯繄?bào)告了放療的5年生存率為0%到40%，具體生存率取決于T分期、總放射劑量和其他預(yù)后因素。誘導(dǎo)放療聯(lián)合整塊切除具有潛在性的療效。

證據(jù)（放療）：

1.在手術(shù)前，通常推薦5周進(jìn)行45 Gy劑量的放療，但是當(dāng)使用確定性放療作為主要方案時(shí)，需要約61 Gy的劑量。

外科手術(shù)

證據(jù)（外科手術(shù)）：

1.回顧性案例報(bào)道，僅僅在64%的T3、N0期和39%的T4、N0期患者中完成了完全切除。

化放療

證據(jù)（化放療）：

1.兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性多中心II期臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)了切除后誘導(dǎo)性化放療的療效。

1）在第一項(xiàng)試驗(yàn)(NCT00002642)中，110例符合條件的患者均為縱隔鏡檢查陰性、臨床T3-4、N0-1期的上溝瘤患者。誘導(dǎo)性治療為2個(gè)療程的依托泊苷和順鉑聯(lián)合45 Gy同步放療。

誘導(dǎo)性治療方案耐受性良好，并且只有5位受試者產(chǎn)生3級(jí)或者更嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。

誘導(dǎo)性化放療能夠消滅主要病灶。104例（95%）患者完成了誘導(dǎo)性治療。95例符合接受外科手術(shù)的患者中，88例（80%）進(jìn)行了開(kāi)胸手術(shù)，2例（1.8%）手術(shù)后死亡，83例（76%）完全切除。

在61例（56%）切除樣本中發(fā)現(xiàn)病理性完全緩解或最小顯微鏡下疾病。病理性完全緩解比殘留疾病存在時(shí)具有更高的生存率 (P = .02)。

所有患者的5年生存率為44%，完全切除后為54%（對(duì)于T3和T4期患者無(wú)差異）。疾病進(jìn)展主要發(fā)生在遠(yuǎn)處病灶。

2）在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，入組75例患者，進(jìn)行絲裂霉素C，長(zhǎng)春地辛和順鉑聯(lián)合45 Gy劑量的放療。57例（76%）患者進(jìn)行外科手術(shù)切除，在51例（68%）患者中完成了完全切除。

12例患者具有病理性完全緩解。

在8例患者中觀察到的主要的手術(shù)后并發(fā)癥，包括乳糜胸、膿胸、肺炎、成人呼吸窘迫綜合癥和流血。有3例與治療相關(guān)的死亡。

3年無(wú)疾病率和總生存率（OS）分別為49%和61%；5年指標(biāo)分別是45%和56%。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 3iiiDi]

放射治療劑量遞增的同步放化療

自上世紀(jì)90年代，隨著放射治療給藥技術(shù)的改善，包括影像引導(dǎo)下的腫瘤運(yùn)動(dòng)管理，I/II期臨床試驗(yàn)證明了放療聯(lián)合同步化療劑量遞增至74 Gy的可行性。然而，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)對(duì)比了放療聯(lián)合同步每周使用卡鉑/紫杉醇，與放療劑量為常規(guī)60Gy治療組相比，劑量遞增至74Gy并沒(méi)有改善局部控制或無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而劑量遞增時(shí)總生存期（OS）更低（HR， 1.38[1.09-1.76]; P = 0.004）。使用劑量遞增時(shí)，5級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率增加不明顯（10％vs2％），而3級(jí)食管炎的發(fā)生率較高（21％vs7％; P =0.0003）。因此，對(duì)于III期非小細(xì)胞肺癌患者輻射劑量遞增超過(guò)60Gy沒(méi)有明顯的益處。 [臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

同步放化療前后附加全身治療

同步放化療前誘導(dǎo)化療并未顯示出可以改善生存[44][臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

同步放化療后合并全身性治療對(duì)于不能手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的作用尚不清楚。合并全身性治療的隨機(jī)試驗(yàn)，包括多西他賽，吉非替尼，和免疫治療藥tecemotide（MUC1抗原特異性免疫治療）[47]并沒(méi)有顯示出可以改善總生存期（OS）。 [臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

侵犯胸壁的腫瘤（T3、N0或N1、M0）的標(biāo)準(zhǔn)療法

侵犯胸壁的腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法包括以下：

1.外科手術(shù)

2.外科手術(shù)和放療

3.單純性放療

4.化療聯(lián)合放療和/或外科手術(shù)

只要完全切除切除腫瘤，那么直接侵犯胸壁、體積較大的原發(fā)性腫瘤患者在外科手術(shù)管理下可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。

證據(jù)（根治性外科手術(shù)）：

1.在兩項(xiàng)分別包括97例和104例患者的試驗(yàn)中，完全切除的T3、N0、M0期患者的5年生存率為44.2%和67.3%；T3、N1、M0期患者的5年生存率為40.0%；T3期和N2、M0期患者的5年生存率為6.2%和17.9%。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 3iiiDi]

2.在3個(gè)中心309例患者中進(jìn)行的試驗(yàn)中，與胸膜外切除的患者相比，整塊切除的患者具有較高的生存率(60.3% vs. 39.1%; P= .03).[臨床證據(jù)水平分級(jí): 3iiiDi]

輔助化療為推薦治療方案，放療用于切緣不清晰的情況。不完全切除且浸潤(rùn)縱隔淋巴結(jié)的患者生存率較低。已經(jīng)評(píng)價(jià)了聯(lián)合治療方案以提高實(shí)現(xiàn)完全切除的可及性。

處于臨床評(píng)估階段的治療選擇

處于臨床評(píng)估階段的治療選擇包括：

1.聯(lián)合治療方案，包括化療、放療和手術(shù)治療的多種聯(lián)合方案。

當(dāng)前臨床試驗(yàn)

欲知正在接收IIIA期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)，可登陸美國(guó)NCI臨床試驗(yàn)網(wǎng)站查詢。臨床試驗(yàn)列表還可以按地點(diǎn)、藥物、干預(yù)和其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步查看。

有關(guān)臨床試驗(yàn)的一般信息也可從NCI的網(wǎng)站上獲得。

IIIB期非小細(xì)胞肺癌的治療

根據(jù)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終注冊(cè)結(jié)果，估計(jì)IIIB期非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率為17.6%。預(yù)計(jì)絕大多數(shù)臨床IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者5年生存率為3%到7%。在小的病例系列中，T4、N0-1期患者（僅僅由肺葉衛(wèi)星結(jié)節(jié)發(fā)展而成）報(bào)道的5年生存率為20%。

IIIB期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法

IIIB期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法包括以下：

1.序貫或同步化療和放療

2.化療后進(jìn)行外科手術(shù)（對(duì)符合條件的患者）

3.單純性放療

o用于治療局部晚期不可切除性腫瘤且不適合化療的患者。

o用于需要姑息療法的患者。

總體來(lái)說(shuō)，IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者不能從單純性外科手術(shù)中受益，最好進(jìn)行初始化療、化療聯(lián)合放療或者單純性放療，具體療法根據(jù)下列情況選擇：

腫瘤侵犯的部位。

患者的體力狀態(tài)（PS）。

大多數(shù)體力狀態(tài)良好的患者可以進(jìn)行化療聯(lián)合放療的治療方案，以下患者除外：

特定的T4、N0期患者可以進(jìn)行綜合治療和外科手術(shù)，與上溝瘤患者類似。

序貫或同步化療和放療

多項(xiàng)不可切除性III期非小細(xì)胞肺癌患者的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，術(shù)前或同步順鉑化療和胸部放療比單純性放療具有更高的生存率。盡管不可切除性IIIB期患者可從放療受益，但長(zhǎng)期結(jié)果總體上比較差，經(jīng)常會(huì)發(fā)生局部或系統(tǒng)性復(fù)發(fā)。前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)了序貫和同步化療聯(lián)合放療的療效。

證據(jù)（序貫或同步化療和放療）：

1.包含11項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)患者數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示：

相比單純性放療，順鉑為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合放療可將死亡風(fēng)險(xiǎn)減少10%。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

2.包含13項(xiàng)試驗(yàn)（2214例可評(píng)價(jià)患者）的薈萃分析顯示：

根治性放射治療聯(lián)合同步化療降低了2年死亡風(fēng)險(xiǎn)（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]，0.93; 95%置信區(qū)間[CI], 0.88–0.98; P = .01).

對(duì)于11項(xiàng)鉑類化療試驗(yàn)，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）為0.93 (95% CI, 0.87-0.99; P = .02).

3.對(duì)1764例患者的單個(gè)數(shù)據(jù)的薈萃分析評(píng)價(jià)了9項(xiàng)試驗(yàn)。

●  與單純性放療相比，接受過(guò)放療和化療的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比為0.89 (95% CI, 0.81–0.98; P = .02) ，即化療將2年總體生存絕對(duì)值升高4%。

●  鉑類聯(lián)合依托泊苷比單純鉑類治療療效更好。對(duì)于局部晚期的非小細(xì)胞  

  肺癌患者，同步鉑類化療和放療可以提高生存率。但是，可得數(shù)據(jù)并不

  充分，不能準(zhǔn)確定義潛在受益的大小和最佳化療時(shí)間安排。

4.兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果(包括RTOG-9410[NCT01134861])和一項(xiàng)薈萃分析表明，與序貫化療和放療相比，同步化療和放療盡管毒副作用較多，但能提高生存率。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

a.第一項(xiàng)試驗(yàn)中，同步進(jìn)行絲裂霉素C，長(zhǎng)春地辛和順鉑聯(lián)合治療，并進(jìn)行

  分割每日放療至總量達(dá)56 Gy ，與化療后進(jìn)行連續(xù)每日放療至總量達(dá)56 Gy

  進(jìn)行比較。

?同步治療的5年總生存率（OS）較高(27% vs. 9%).

?同步治療組的患者骨髓抑制相對(duì)嚴(yán)重，但是兩組治療相關(guān)死亡率均低于1%。

b.在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，610例患者被隨機(jī)分組：序貫順鉑和長(zhǎng)春花堿化療并后接受60Gy放療、同步化療或同步順鉑和長(zhǎng)春花堿化療加一天兩次的放療。

?同步化療并每天放療的試驗(yàn)組的中位生存期和4年生存率更高(17個(gè)月 vs. 14.6個(gè)月 ； 21%（同步）vs.12%（序貫）[P = .046]).

c.兩項(xiàng)較小的研究也報(bào)告了同步比序貫化療和放療有更高的總體生存率（OS），盡管研究結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

5. 三項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析評(píng)價(jià)了同步與序貫治療的對(duì)比(711例患者)。

分析顯示同步比序貫治療具有顯著優(yōu)勢(shì)(RR, 0.86; 95% CI, 0.78–0.95; P = .003).所有研究均采用順鉑療法和每天一次的放療。

同步組死亡病例更多（占總體的3%），但是結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(RR, 1.60; CI, 0.75–3.44; P = .2)。

同步治療與序貫治療相比，急性食管炎發(fā)生更多（3級(jí)或更嚴(yán)重）(同步治療= 17%–26，序貫治療 = 0%–4%; RR, 6.77; P = .001).總體看來(lái)，兩組嗜中性白血球減少癥（3級(jí)或更嚴(yán)重）的發(fā)病率相似。

射治療劑量遞增的同步放化療

自上世紀(jì)90年代，隨著放射治療給藥技術(shù)的改善，包括影像引導(dǎo)下的腫瘤運(yùn)動(dòng)管理，I/II期臨床試驗(yàn)證明了放療聯(lián)合同步化療劑量遞增至74 Gy的可行性。然而，一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)對(duì)比了放療聯(lián)合同步每周使用卡鉑/紫杉醇，與放療劑量為常規(guī)60Gy治療組相比，劑量遞增至74Gy并沒(méi)有改善局部控制或無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），而劑量遞增時(shí)總生存期（OS）更低（HR， 1.38[1.09-1.76]; P = 0.004）。使用劑量遞增時(shí)，5級(jí)毒性反應(yīng)的發(fā)生率增加不明顯（10％vs2％），而3級(jí)食管炎的發(fā)生率較高（21％vs7％; P =0.0003）。  [臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

同步放化療前后附加全身治療

同步放化療前誘導(dǎo)化療并未顯示出可以改善生存[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

同步放化療后合并全身性治療對(duì)于不能手術(shù)切除的非小細(xì)胞肺癌患者的作用尚不清楚。合并全身性治療的隨機(jī)試驗(yàn)，包括常規(guī)化療藥（多西他賽），酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼），和免疫治療（tecemotide：MUC1抗原特異性免疫治療）并沒(méi)有顯示出可以改善總生存期（OS）。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

單純性放療

對(duì)于局部晚期的不可切除腫瘤的治療

單純性放療、先化療再放療和同步進(jìn)行化療，都可以讓局部晚期的不可切除III期非小細(xì)胞肺癌患者受益。但是，同步聯(lián)合化放療能夠最大程度地提高生存率，但同時(shí)也增加了毒性作用。

預(yù)后：

常規(guī)分割放療(每天每次1.8–2.0 Gy ，每6-7周60–70 Gy)能將患者長(zhǎng)期生存率提高5%到10%，并且顯著減輕癥狀。

證據(jù)（局部晚期的不可切除腫瘤的放療）：

1.一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)顯示：

o與低分割放療相比，高分割（一天三次）放療提高了總體生存率（OS）。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

o單純性放療治療的患者的失敗模式包括局部和遠(yuǎn)處的失敗。

姑息療法

放療對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者局部癥狀的減輕可能有效，例如：

氣管、食管或支氣管壓迫

疼痛

聲帶麻痹

咯血

上腔靜脈綜合征

在這些情況下，支氣管內(nèi)激光療法和/或近距離放療已被用來(lái)減輕近端阻塞性病灶。

證據(jù)（姑息療法的放療）:

1.一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧總結(jié)了6項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，這些試驗(yàn)使用單純高劑量近距離放療（HDREB）或HDREB與外照射放療（EBRT）或激光治療相結(jié)合。

o以往未接受治療的患者，使用外照射放療（EBRT）時(shí)，要求更高的總體癥狀緩解和較少的重復(fù)治療。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiC]

o技術(shù)上可行時(shí)，高劑量近距離放療（HDREB）能緩解前期接受過(guò)EBRT的內(nèi)支氣管阻塞復(fù)發(fā)的患者的癥狀。

o盡管EBRT經(jīng)常用來(lái)減緩癥狀，但對(duì)于何時(shí)該采用分割方案沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)。

o對(duì)于EBRT，不同的多分割治療方案具有類似的癥狀緩解;但是，與NCIC臨床試驗(yàn)組試驗(yàn)(NCT00003685)中觀察到的結(jié)果一樣，與超分割或標(biāo)準(zhǔn)方案相比，單分割放療可能不足以減輕癥狀。[26][臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiC]

o有證據(jù)表明，體力狀態(tài)更好的患者接受高劑量EBRT生存率會(huì)有適度的提高。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 1iiA]

體力狀態(tài)（PS）較差的IIIB期患者可進(jìn)行胸部放療，以緩解肺部癥狀（如，咳嗽、短氣、咯血或疼痛）。[臨床證據(jù)水平分級(jí): 3iiiC]

處于臨床評(píng)估階段的治療選擇

由于IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者總體預(yù)后較差，可選擇參加臨床試驗(yàn)，以促進(jìn)疾病控制水平的提升。

處于臨床評(píng)估階段的治療選擇包括：

1.新的分割時(shí)間安排

2.放射增敏劑

3.聯(lián)合治療方案

4.對(duì)EGFR突變或ALK-易位腫瘤患者使用靶向藥物合并綜合治療（RTOG-1306[NCT01822496];11-464[NCT01553942]）。

5.治療期間，基于PET掃描的療效評(píng)估結(jié)果調(diào)整放療（RTOG-1106/ ACRIN-6697[NCT01507428]）。

當(dāng)前臨床試驗(yàn)

欲知正在接收IIIB期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床試驗(yàn)，可登陸美國(guó)NCI臨床試驗(yàn)網(wǎng)站查詢。臨床試驗(yàn)列表還可以按地點(diǎn)、藥物、干預(yù)和其他標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步查看。

有關(guān)臨床試驗(yàn)的一般信息也可從NCI的網(wǎng)站上獲得。