RET基因融合在非小細胞肺癌中的發(fā)生概率約1-2%，2021年，RET抑制劑pralsetinib（普拉替尼）在國內(nèi)上市，打破了該患者人群無靶向藥可用的空白，憑借不俗的療效，成為抗癌界的明星藥物。

在獲批前，我們就有患者前往國外幸運地參加了RET靶向藥的臨床試驗，超前使用了新藥，取得了不錯的療效。

普拉替尼療效不俗

普拉替尼，又稱BLU-667，用于治療轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細胞肺癌患者。根據(jù)2022年ESMO最新披露的臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過含鉑化療的非小細胞肺癌患者中，普拉替尼治療的ORR達63.1%，中位隨訪29.3個月時，中位DOR達到38.8個月。治療鉑類經(jīng)治NSCLC患者中位OS達44.3個月。初治NSCLC患者一線應用普拉替尼的ORR（客觀緩解率）高達79.7%，中位OS尚未達到。

RET靶向藥會耐藥嗎？

RET靶向藥療效不俗，但是也會不可避免的出現(xiàn)耐藥。

靶向藥主要針對癌細胞的特定靶點，精準阻斷癌細胞的通路，從而阻止癌細胞的生長，直至死亡。而癌細胞比較狡猾，一條路受阻時，會尋找其他通路，從而出現(xiàn)疾病進展，即靶向藥耐藥。

RET靶向藥耐藥后有哪些治療手段？

靶向治療后出現(xiàn)腫瘤進展后的治療方法主要根據(jù)腫瘤進展的程度和耐藥機制等因素綜合考慮。

關(guān)于RET靶向藥耐藥機制研究尚不清楚，根據(jù)已有研究第一種是基于RET靶點變異，發(fā)生比例10%-20%，第二種是旁路激活如MET相關(guān)的耐藥機制，可能出現(xiàn)MET基因的擴增導致耐藥，目前大部分耐藥機制尚不明確。

我們需要搞清楚耐藥機制，如果耐藥機制能夠用靶向藥處理，可以繼續(xù)選擇靶向藥治療，如果出現(xiàn)G810X這些位點的突變可以考慮參與RET/SRC雙靶點抑制劑TPX-0046的臨床試驗，目前在美國、韓國開展。除此之外，如果出現(xiàn)MET突變可以考慮MET抑制劑治療，但大部分無法通過靶向藥來克服耐藥，這部分患者我們可以考慮采用全身系統(tǒng)的治療方法，比如化療/抗血管生成藥物或者免疫治療等解決耐藥問題。

對于只有原發(fā)腫瘤緩慢增大的患者（緩慢進展），繼續(xù)使用現(xiàn)有的靶向藥，或者考慮靶向藥+化療的聯(lián)合使用。

對于局部進展的患者，可以考慮采用立體定向放療、介入消融甚至是手術(shù)治療的方式處理，而假如出現(xiàn)了顱內(nèi)進展，還可以在上述手段的基礎(chǔ)上，考慮全腦放療。

對于快速進展的患者，可與考慮停用靶向藥轉(zhuǎn)為化療，并對轉(zhuǎn)移病灶進行對癥治療。

如何正確看待RET靶向藥耐藥？

一直焦慮于耐藥問題并不會對患者的治療結(jié)果產(chǎn)生正面影響，反而加重患者和家屬的心理負擔。配合醫(yī)生，規(guī)律服藥，不擅自減量/停藥，及時監(jiān)測管理治療中的不良反應，做好定期復查隨訪并針對產(chǎn)生的問題和醫(yī)生開展溝通更為重要，用客觀平常的心態(tài)看待耐藥問題，有助于提高生存質(zhì)量。

RET作為罕見靶點，從無靶向藥可用，到靶向藥獲批上市，醫(yī)療的每一步前進都讓人欣喜，意味著更多生的希望，希望每位遭遇腫瘤患者的家庭放下焦慮，積極擁抱生命。

參考資料

[1]FDA官網(wǎng)2020年9月4日發(fā)布的《FDA approves pralsetinib for lung cancer with RET gene fusions》，原文鏈接：https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pralsetinib-lung-cancer-ret-gene-fusions

[2]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214701s000lbl.pdf

[3]https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213246s002lbl.pdf

[4]Lin JJ, Liu SV,McCoach CE, et al. Mechanisms of resistance to selective RET tyrosine kinaseinhibitors in RET fusion-positive non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2020Dec;31(12):1725-1733. doi: 10.1016/j.annonc.2020.09.015. Epub 2020 Sep 29.PMID: 33007380.

[5]Lin JJ, Gainor JF.An early look at selective RET inhibitor resistance: new challenges andopportunities. Br J Cancer. 2021 May;124(11):1757-1758. doi:10.1038/s41416-021-01344-7. Epub 2021 Mar 23. PMID: 33758332; PMCID:PMC8144197.

[6]Turning PointTherapeutics官網(wǎng)2021年4月5日發(fā)布的《Turning Point Therapeutics Announces Initial Clinical Data From Phase 1/2SWORD-1 Study of RET Inhibitor TPX-0046》，原文鏈接：https://www.tptherapeutics.com/news-releases/news-release-details/turning-point-therapeutics-announces-initial-clinical-data-phase

[7]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161391

[8]ascopubs網(wǎng)站發(fā)布的《BOS172738, a highly potent and selective RETinhibitor, for the treatment of RET-altered tumors including RET-fusion+ NSCLCand RET-mutant MTC: Phase 1 study results.》，原文鏈接：https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3008

[9]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03780517

[10]Fancelli S,Caliman E, Mazzoni F, et al. Chasing the Target: New Phenomena of Resistance toNovel Selective RET Inhibitors in Lung Cancer. Updated Evidence and FuturePerspectives. Cancers (Basel). 2021 Mar 4;13(5):1091. doi:10.3390/cancers13051091. PMID: 33806299; PMCID: PMC7961559.